Modélisation et simulation de nouveaux inhibiteurs de Rad51 au sein d'une protéine de transport

Doctorant : Titouan JAUNET-LAHARY
Directeur de thèse : Denis Jacquemin, Professeur, CEISAM, Université de Nantes
co-directeur de thèse : Fabrice FLEURY , Professeur Université
Encadrant : Adèle Laurent, Chargée de Recherche CNRS, CEISAM, Université de Nantes
Financement :
Date de la soutenance : lundi 02 octobre 2017, 10h00
Modalité :
  • Lieu : Amphithéâtre Pasteur, bâtiment 2, campus Lombarderie
Jury :
  • Président de jury : Daniel Vercauteren, Professeur, Université de Namur, Belgique
  • Rapporteur : Elise Dumont, Professeure, ENS de Lyon
  • Rapporteur : Nicolas Ferré, Professeur, Université d'Aix-Marseille
  • Directeur de thèse : Denis Jacquemin, Professeur, CEISAM, Université de Nantes
  • co-directeur de thèse : Fabrice FLEURY , Professeur Université
  • Encadrant : Adèle Laurent, Chargée de Recherche CNRS, CEISAM, Université de Nantes

La protéine RAD51 est l’un des acteurs majeurs des mécanismes de la résistance et de la reconstruction des cellules cancéreuses. La modulation de son activité ouvre une nouvelle voie dans la lutte contre le cancer. De nouveaux inhibiteurs potentiels de RAD51 ont été recensés, notamment, les dérives du stilbène disulfonique (SD). Dans cette thèse, nous étudions ces inhibiteurs dans différents milieux (solvant et protéine). La première partie de cette thèse est dédiée à l’étude des propriétés physico-chimiques en solution des dérivés SD. À l’aide de spectres optiques expérimentaux et de simulations par calculs quantiques (DFT et TD-DFT), nous avons montré que les SD se présentent sous leur forme dianionique en condition physiologique et la prise en compte du couplage vibronique est cruciale pour simuler des bandes des spectres d’absorption. La seconde partie se focalise sur la modélisation du complexe SD2- en interaction avec la protéine de transport albumine sérique humaine (ASH), qui joue un rôle prépondérant dans le transport de molécule au sein du corps humain. Elle apparaît être un excellent candidat pour acheminer des inhibiteurs SD2- vers les cellules cancéreuses. Sans donnée cristallographique du complexe ASH-SD2-, la modélisation moléculaire est le seul outil prédictif utilisable pour obtenir des données structurales, et nous avons associé ici des méthodes de docking moléculaire et de dynamique moléculaire. Cette méthodologie nous a permis (i) d’identifier le(s) résidu(s) important(s), (ii) d’évaluer les énergies d’interaction par des calculs MM-GBSA et (iii) d’identifier les sites d’accueil les plus adéquats pour les composés de type SD2-.


Publications

2019

Velic, Denis; Charlier, Cathy; Popova, Milena; Jaunet-Lahary, Titouan; Bouchouireb, Zakaria; Henry, Sébastien; Weigel, Pierre; Masson, Jean-Yves; Laurent, Adèle D; Nabiev, Igor; Fleury, Fabrice

Interactions of the Rad51 inhibitor DIDS with human and bovine serum albumins: Optical spectroscopy and isothermal calorimetry approaches Article

Biochimie, 167 , p. 187–197, 2019, ISSN: 0300-9084.

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2018

Jaunet-Lahary, Titouan; Vercauteren, Daniel P; Fleury, Fabrice; Laurent, Adèle D

Computational simulations determining disulfonic stilbene derivative bioavailability within human serum albumin Article

Physical Chemistry Chemical Physics, 20 (26), p. 18020–18030, 2018, ISSN: 14639076.

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2016

Jaunet-Lahary, Titouan; Goupille, Anaïs; Jacquemin, Denis; Fleury, Fabrice; Graton, Jérôme; Laurent, Adèle D

A Joint Theoretical and Experimental Study of the Behavior of the DIDS Inhibitor and its Derivatives Article

ChemPhysChem, 3 , p. 2434–2445, 2016, ISSN: 14397641.

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