Fonctionnalisation de protéines alternatives aux anticorps appliquée à l’imagerie médicale en oncologie

Doctorant : Marine GOUX
Directeur de thèse : Charles TELLIER , Professeur émérite Université
co-directeur de thèse : André Luxen, Professeur, Centre de Recherches du Cyclotron, Université de Liège, Belgique
Financement : Union Européenne : ERASMUS Mundus
Date de la soutenance : vendredi 04 décembre 2015, 09h30
Modalité :
Jury :
  • Président de jury : Franck Boury, Professeur, Université d'Angers
  • Rapporteur : Vincent Dive, Chercheur HDR, CEA, Saclay
  • Rapporteur : Serge Goldman, Professeur, Université Libre de Bruxelles, Belgique
  • Examinateur : Samuel Voccia, Docteur, Directeur Scientifique, ANMI SA, Belgique
  • Directeur de thèse : Charles TELLIER , Professeur émérite Université
  • co-directeur de thèse : André Luxen, Professeur, Centre de Recherches du Cyclotron, Université de Liège, Belgique
  • Invité : Mathieu CINIER, Docteur, Directeur Scientifique, Affilogic SAS, France

La tomographie par émission de positon (TEP) est une technique d’imagerie médicale permettant le diagnostic et le suivi de patient en oncologie. L’utilisation des anticorps et de leurs fragments pour le ciblage de biomarqueurs en TEP présente de nombreuses difficultés liées notamment à leur clairance lente (taille >100 kDa). Leur marquage, faisant intervenir principalement des réactions peu spécifiques, conduit à un mélange hétérogène de produits et parfois à l’inactivation des protéines.
Le développement d’un nouvel outil de suivi in vivo des patients à l’aide de petites protéines alternatives aux anticorps, les Nanofitines (NF), permet de s’affranchir des contraintes liées à la taille (NF ≈ 10 kDa). La mise en place d’une stratégie de marquage originale et site- spécifique d’une NF sans étape de couplage chimique a d’abord été envisagée dans cette étude.
L’approche est basée sur la capacité naturelle des phosphates à fixer des cations métalliques. L’insertion génétique d’une étiquette peptidique phosphorylable, in vivo ou in vitro, a permis la chélation d’un lanthanide en solution, le Tb(III), avec une affinité de l’ordre du μM. La seconde génération d’étiquettes peptidiques obtenues par mutagenèse a permis la chélation du Tb(III) avec une affinité d’environ 500 nM à pH7 et 50 nM à pH5,5, et une affinité pour le Ga(III) de l’ordre du μM à pH5,5. Parallèlement, la biodistribution et le ciblage spécifique in vivo d’une NF anti-EGFR radiomarquée à l’aide du 18F-FBEM ont été évalués dans un double modèle tumoral murin. Les images TEP obtenues avec un bon contraste ont permis de valider la preuve de concept quant à l’utilisation des NF en tant qu’outil en imagerie médicale.


Publications

2017

Goux, Marine; Becker, Guillaume; Gorré, Harmony; Dammicco, Sylvestre; Desselle, Ariane; Egrise, Dominique; Leroi, Natacha; Lallemand, François; Bahri, Mohamed Ali; Doumont, Gilles; Plenevaux, Alain; Cinier, Mathieu; Luxen, André

Nanofitin as a New Molecular-Imaging Agent for the Diagnosis of Epidermal Growth Factor Receptor Over-Expressing Tumors Article de journal

Bioconjugate Chemistry, 28 (9), p. 2361-2371, 2017, (PMID: 28825794).

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Dammicco, Sylvestre; Goux, Marine; Lemaire, Christian; Becker, Guillaume; Bahri, Mohamed Ali; Plenevaux, Alain; Cinier, Mathieu; Luxen, André

Regiospecific radiolabelling of Nanofitin on Ni magnetic beads with [18F]FBEM and in vivo PET studies Article de journal

Nuclear Medicine and Biology, 51 , p. 33-39, 2017, ISSN: 0969-8051.

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2016

Goux, Marine; Fateh, Amina; Defontaine, Alain; Cinier, Mathieu; Tellier, Charles

In vivo phosphorylation of a peptide tag for protein purification Article de journal

Biotechnology Letters, 38 (5), p. 767–772, 2016, ISSN: 1573-6776.

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2015

Goux, Marine

Fonctionnalisation de protéines alternatives aux anticorps appliquée à límagerie médicale en oncologie Thèse de doctorat

Université de Nantes, 2015.

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Lien

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