Étude du rôle des phosphorylations de Rad51 en Y54 et en Y315 sur son fonctionnement

Doctorant : Brendan ALLIGAND
Directeur de thèse : Fabrice FLEURY , Professeur Université
co-directeur de thèse : François Valette, Professeur, Université de Nantes
Encadrant : Magali Le Breton, Maître de Conférences, Université de Nantes
Financement : Université de Nantes
Date de la soutenance : jeudi 26 novembre 2015, 14h00
Modalité :
Jury :
  • Rapporteur : Mauro Modesti, Directeur de Recherche CNRS, Université de Marseille
  • Rapporteur : Benoît Chesnais, Professeur, Université du Maine
  • Examinateur : Sophie Barille-Nion, Chargée de Recherche INSERM, Université de Nantes
  • Examinateur : Pascal Bertrand, Directeur de Recherche CEA, Paris
  • Directeur de thèse : Fabrice FLEURY , Professeur Université
  • co-directeur de thèse : François Valette, Professeur, Université de Nantes
  • Encadrant : Magali Le Breton, Maître de Conférences, Université de Nantes

La Recombinaison Homologue (RH) permet la réparation des dommages à l’ADN les plus délétères : les Cassures double brin. L’étape centrale de la RH est basée sur l’activité d’échange de brins de RAD51. Ainsi, l’activité de RAD51 est cruciale pour le maintien de l’intégrité génomique. Toutefois, cette protéine possède également un côté sombre. En effet, la surexpression de RAD51 permet aux cellules cancéreuses de résister aux traitements. Ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour sensibiliser les cellules cancéreuses au traitement. Une meilleure compréhension du contrôle de l’activité de RAD51 aiderait sûrement à développer des stratégies thérapeutiques. L’activité de RAD51 est régulée par des phosphorylations et plusieurs kinases sont connues pour cibler RAD51. C’est le cas de la kinase c-Abl qui phosphoryle les tyrosines Y54 et Y315 en réponse aux dommages à l’ADN. Mais le rôle de ces phosphorylations est peu connu. C’est pourquoi nous nous sommes intéressés à l’effet de ces phosphorylations sur RAD51. Dans ce but, nous avons produit des mutants de RAD51 mimant la phosphorylation. Leur activité a été analysée et comparée in vitro. Nous avons démontré que le mutant équivalent à une double phosphorylation est incapable de réaliser l’échange de brins. Un défaut de polymérisation de RAD51 serait à l’origine de cette inhibition. Par la suite, la régulation a été étudiée dans le contexte cellulaire. Les résultats préliminaires montrent un effet de la double phosphorylation sur la localisation cellulaire de RAD51. L’inactivation de RAD51 par cette double phosphorylation pourrait participer à la régulation de la voie de la Recombinaison Homologue et serait une étape clef dans la compréhension de la réponse aux dommages à l’ADN


Publications

2017

Alligand, Brendan; Le Breton, Magali ; Marquis, Damien; Vallette, François; Fleury, Fabrice

Functional effects of diphosphomimetic mutations at cAbl-mediated phosphorylation sites on Rad51 recombinase activity Article

Biochimie, 139 , p. 115–124, 2017, ISSN: 61831638.

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2015

Alligand, Brendan

Étude du rôle des phosphorylations de Rad51 en Y54 et en Y315 sur son fonctionnement Thèse de doctorat

Université de Nantes, 2015.

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Lien

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