Élaboration et analyse de molécules inhibitrices de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue

Doctorant : Denis VELIC
Directeur de thèse : Fabrice FLEURY , Professeur Université
co-directeur de thèse : Jean-Yves Masson, Professeur, Université Laval, Québec, Canada
Financement : Région Pays de la Loire
Date de la soutenance : mercredi 22 juin 2016, 09h00
Modalité :
  • Lieu : Amphithéâtre Pasteur, bâtiment 2, campus Lombarderie
Jury :
  • Président de jury : Bernard Lopez, Directeur de Recherche, Université Paris Sud
  • Rapporteur : Bernard Lopez, Directeur de Recherche, Université Paris Sud
  • Rapporteur : Jacques HUOT, Professeur, Université Laval, Québec, Canada
  • Directeur de thèse : Fabrice FLEURY , Professeur Université
  • co-directeur de thèse : Jean-Yves Masson, Professeur, Université Laval, Québec, Canada
  • Invité : Isabelle Corre, Chargée de Recherche CNRS, Université de Nantes

Les cellules humaines sont soumises à des stress induisant des cassures double-brin de l’ADN (CDB). Ces CDB sont réparées notamment par la recombinaison homologue, impliquant les protéines RAD51 et RAD52. Une stratégie thérapeutique émergente est de développer des molécules inhibant RAD51 ou RAD52 afin d’accentuer l’instabilité génétique et la mort de la cellule cancéreuse. En effet, dans certains cancers, l’activité de RAD51 est dérégulée promouvant la prolifération tumorale. Il existe plusieurs molécules inhibitrices de RAD51 et nous nous sommes intéressés au DIDS dont le mode d’action n’a pas encore été déterminé. Concernant RAD52, une létalité synthétique a été montrée lorsque celle-ci est inactivée dans des cellules déficientes en BRCA1, BRCA2 ou PALB2, trois gènes mutés dans de nombreux cancers. Récemment, trois types de molécules inhibitrices de RAD52 ont été mis en évidence. Nous avons tout d’abord étudié l’impact du DIDS ainsi que des molécules dérivées afin de comprendre le mécanisme mis en jeu. Nous avons montré que le DIDS, ainsi que ses dérivés inhibent la liaison de RAD51 à l’ADN. Ces molécules empêchent la formation du nucléofilament entrainant une diminution du nombre de foyers RAD51. Nous avons développé une méthode de criblage par fluorescence pour évaluer l’effet d’une banque de 696 molécules sur la capacité de RAD52 à hybrider deux ADNsb. Deux molécules capables d’inhiber la fonction d’hybridation de RAD52 ont été mises au jour. In vivo, elles entrainent une diminution de la survie de cellules déficientes en PALB2. La recherche et le développement de nouveaux inhibiteurs de RAD51 et RAD52 constituent des stratégies thérapeutiques d’avenir.


Publications

2019

Velic, Denis; Charlier, Cathy; Popova, Milena; Jaunet-Lahary, Titouan; Bouchouireb, Zakaria; Henry, Sébastien; Weigel, Pierre; Masson, Jean-Yves; Laurent, Adèle D; Nabiev, Igor; Fleury, Fabrice

Interactions of the Rad51 inhibitor DIDS with human and bovine serum albumins: Optical spectroscopy and isothermal calorimetry approaches Article de journal

Biochimie, 167 , p. 187–197, 2019, ISSN: 0300-9084.

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2016

Pauty, Joris; Côté, Marie-France; Rodrigue, Amélie; Velic, Denis; Masson, Jean-Yves; Fortin, Sébastien

Investigation of the DNA damage response to SFOM-0046, a new small-molecule drug inducing DNA double-strand breaks Article de journal

Scientific reports, 6 (1), p. 1–11, 2016.

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2015

Velic, Denis; Couturier, Anthony M; Ferreira, Maria Tedim; Rodrigue, Amélie; Poirier, Guy G; Fleury, Fabrice; Masson, Jean-Yves

DNA Damage Signalling and Repair Inhibitors: The Long-Sought-After Achilles’ Heel of Cancer Article de journal

Biomolecules, 5 (4), p. 3204–3259, 2015, ISSN: 2218-273X.

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