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Equipe de Réparation ADN
Mécanisme et régulation de la réparation de l’ADN

Responsable: Fabrice Fleury (PU).

Membres: Dmitri Levitsky (PU), Pierre Weigel (MCU/HDR), Houda Benhelli-Mokrani (MCU), Yvonnick Chéraud (MCU), Emmanuelle Courtois (TU), Gwennina Cueff (TU), Damien Marquis (AJTU), Carine Pruvost (AJTU), Florian Lafont (Doct.).

Financements: Région TransMed (2015-2017), Piramid (2016-2020) et Ligue contre le Cancer (2015-2016).

Projets et objectifs: L’objectif de notre équipe est de comprendre les mécanismes moléculaires et biochimiques de la réparation de l'ADN, notamment par recombinaison homologue (RH), et d'explorer certaines voies de réparation impliquées dans les processus de résistance aux traitements anticancéreux.
Nous étudions en particulier Rad51, protéine clef de la RH fréquemment surexprimée dans les cellules cancéreuses et qui est à l’origine de résistance aux radio- et chimio-thérapies anticancéreuses.
Les interactions impliquant des protéines de réparation de l’ADN sont étudiées par criblage à haut débit (Puces à protéines). Leur caractérisation et leur analyse structure-fonction sont abordées par un ensemble d'outils biophysiques (disponibles via la plate-forme IMPACT) parfaitement maîtrisés par notre équipe. Les informations moléculaires ainsi extraites sont ensuite exploitées pour mieux comprendre les régulations au niveau cellulaire. Cette interface moléculaire-cellulaire est l’un des points forts qui caractérise notre équipe.

1. Réparation de l’ADN par RH

  • Rad51 constitue ainsi une cible potentielle dans la lutte contre le cancer. Dans ce contexte, notre équipe cherche à mieux comprendre le mécanisme moléculaire des différentes étapes de l’activité recombinase afin de développer des inhibiteurs de Rad51. Nos récents travaux ont d’ailleurs permis de proposer des inhibiteurs de différentes natures (peptidique, nucléique, chimique) dont certains se sont montrés efficaces in vitro.
    L’amélioration et l’optimisation de ces inhibiteurs recombinase par modélisation moléculaire (Equipe Conception de protéines in silico), nous amènent à évaluer ces molécules au niveau cellulaire afin de confirmer leur efficacité contre les cellules cancéreuses résistantes.

2. Régulation des voies de réparation en réponse aux dommages de l’ADN

Parallèlement à ces études de modulation de l’activité recombinase in vitro et in cellulo, une analyse plus globale de la régulation de la réparation des dommages de l’ADN est entreprise. La régulation de l’expression de la protéine de réparation Rad51 en fonction du cycle cellulaire est également abordée sur le modèle Physarum polycephalum (Equipe Epigénétique: prolifération et différenciation). L’autre facteur de régulation étudié concerne les modifications post-traductionnelles qui constituent des réactions primordiales pour la régulation des protéines impliquées dans les voies de réparation de l’ADN. Rad51 peut directement être phosphorylée par certaines kinases (Abl, BCR-Abl) impliquées dans la chimiorésistance cancéreuse mais les relations avec certaines voies de signalisation ne sont pas clairement établies. Nous développons et mettons en place des outils spécifiques de puce à anticorps pour analyser les profils phosphoprotéomiques de cellules cancéreuses résistantes afin d’identifier les voies d’activation importantes pour la réparation de l’ADN. Les effets et les conséquences de nos inhibiteurs sur l’activité Rad51 sont également analysés et évalués sur les voies de réparation de l’ADN.